Wysoko oceniona przez graczy i recenzentów rozgrywka Left 4 Dead została wzbogacona o nowe elementy, dzięki czemu Left 4 Dead 2 wyznacza nowe standardy w gatunku drużynowych gier akcji. Udoskonalony system zawiadywania sztuczną inteligencją na bieżąco modyfikuje efekty warunków pogodowych, obiekty otoczenia oraz napływ zombie, dopasowując jednocześnie ich liczebność oraz cechy do sposobu gry gracza. Left 4 Dead 2 za każdym razem jest inne i niepowtarzalne!
Ponadto do dyspozycji są nowi ocalali, zombie, bronie i przedmioty oraz większa niż w L4D liczba kampanii po obu stronach, a dla wielbicieli ekstremalnych doznań tryb Survival, w którym każda minuta życia to sukces. Narzędziem przetrwania może być wszystko - piła łańcuchowa, siekiera, kij baseballowy lub choćby patelnia!
Left 4 Dead 2 osadzone jest w podobnym czasie co część pierwsza, czyli tuż po wybuchu epidemii, która zmieniła większość populacji w mutanty zombie. Gracze wcielą się w role 4 nowych ocalałych, którzy będą musieli przebić się z Savannah w Georgii przez wielkie bagna aż do francuskiej dzielnicy Nowego Orleanu, gdzie nastąpi ostateczna konfrontacja.